从血液瘤到实体瘤：TCE技术进展及药康生物一站式临床前解决方案

近年来，肿瘤免疫治疗和细胞治疗在多种肿瘤类型中取得了显著突破，然而在MHC分子下调或免疫浸润不足的实体肿瘤中，疗效往往有限。其中，自体CAR-T疗法虽然展现出强大的杀伤能力，但受限于自体定制周期长、成本高昂以及制备流程复杂等因素。相比之下，TCE（T细胞衔接器）作为标准化的“即用型”蛋白药物，具有开发周期短、生产放大可控、质量一致性高等优势，更有利于推动规模化临床应用。因此，TCE已成为继免疫检查点抑制剂和细胞疗法之后的重要免疫治疗策略。它通过直接桥接T细胞与肿瘤细胞，高效募集并激活内源性T细胞，且不依赖MHC抗原呈递，在免疫抑制性肿瘤微环境中显示出更强的机制优势 (图1)。

图1. TCE药物作用机制

截至目前，全球已有11款TCE药物获批上市。其中，Tarlatamab-dlle作为首款针对小细胞肺癌（SCLC）的药物，标志着TCE技术从血液肿瘤正式扩展至实体瘤领域，成为该领域的里程碑事件，迅速引发了行业对TCE药物的高度关注。当前，TCE在实体瘤适应症方面已进入临床突破期，SCLC和mCRPC成为进展最快的两大适应症，DLL3、STEAP1、PSMA等靶点成为主流，多项III期研究正在稳步推进。

在TCE向实体瘤规模化应用的过程中，仍面临诸多临床瓶颈需要突破，例如传统TCE存在肿瘤穿透性差、抗原异质性、半衰期短、CRS风险及脱靶毒性等问题。为此，研发热点聚焦于高特异性靶点挖掘、TCR融合拓展胞内抗原、CD3亲和力调控与条件激活设计以降低CRS风险，同时通过半衰期优化、联合免疫/化疗以及mRNA局部递送等方式突破肿瘤微环境限制，旨在平衡疗效与安全性，推动TCE药物的全面发展。

技术创新与临床突破的背后，非临床药效评价是TCE研发中不可或缺的关键环节。TCE在高效介导T细胞杀伤肿瘤的同时，也对临床前药效验证和安全性评估提出了更高要求，包括模型选择、人源化程度、供体差异、药效窗口及药物毒性等。面对这些挑战，药康生物建立了系统化且成熟的TCE药物临床前评价解决方案，以助力TCE药物的非临床药效评价，赋能新药研发。

TCE药物临床前评价

l 体外药物评价

药康生物已建立完善、系统化的TCE体外药效评价体系，围绕靶点结合、T细胞功能及体外杀伤等方面，形成标准化且经验丰富的评价流程。

l 体内药效评价

药康生物基于自主研发的NCG及NCG-MHC-dKO模型，建立了多种适应症的PBMC荷瘤药效评价体系，并储备了200多批次高适用性PBMC供体，可快速推进项目进展。此外，通过定期构建HSC重建模型，建立了基于HSC的TCE药物评价体系，满足长周期药物评价及non-GLP安全性评价需求。同时，药康生物拥有双背景hCD3人源化小鼠，并适配190多个靶点的人源化改造鼠源细胞，积累了丰富的TCE药效数据及机制研究经验；平台还构建了30多种CD3与TAA双人源化小鼠，支持TCE安全性评价研究。

图2. 根据待测药物MOA及肿瘤特性选择最优方案

案例分享

Xaluritamig（CD3-STEAP1）体内外的药效评价

图3. Xaluritamig体外及体内药效评价

A:Xaluritamig在体外可有效发挥TDCC作用;B: Xaluritamig在体内对LNCaP clone FGC（STEAP1 高表达细胞系）有显著肿瘤生长抑制作用；C: Xaluritamig在体内对22RV1（STEAP1低表达细胞系）有显著肿瘤生长抑制作用。

图4. 体外及体内Xaluritamig 诱导的细胞因子释放

A: Xaluritamig可有效激活抗肿瘤免疫应答；B: 药物可在肿瘤局部可有效激活免疫应答，且引发细胞因子释放综合征（CRS）的风险较低。

TCE 药物能将 T 细胞精准靶向至肿瘤细胞并强效激活，杀伤效率高、给药便捷、研发与生产成本相对更低，临床转化潜力突出，在血液肿瘤与实体瘤中均有广阔应用前景。

药康生物提供从体外评价到体内药理药效、非临床（non-GLP）毒理研究的全链条整合服务，覆盖TCE药物研发关键环节，为研究TCE药物的有效性，安全性提供了系统、可靠且高效的非临床评价载体，赋能TCE药物临床前药效验证，为药物筛选、机制验证与风险评估提供高质量全方位支持。